本文来自微信公众号：氨基不雅察撸撸侠，作家：郑晓

3 月 12 日，当华尔街的卖出领导像雪崩般涌向 Arvinas 时，PROTAC（卵白降解靶向嵌合体）技能二十余年的发展史，在这一刻出现了浮躁的症结：

这家承载着"颠覆小分子药物范式"服务的明星公司，在 ER 降解剂 Vepdegestrant 三期临床数据公布后，股价以 52.73% 的断崖式暴跌。

而 7 年前，由 PROTAC 宗旨的冷漠者 Craig M. Crews 解说创办的 Arvinas 登陆纳斯达克时，没东谈主怀疑这将改写制药史。

Arvinas 诸多光环加身，尽管居品尚处于临床考据阶段，最高市值一度跳动 50 亿好意思元，寻求 BD 配合的 MNC 更是骆驿无间……

但是，初度的确看到了 PROTAC 小分子药物庞大临床远景的 Arvinas，我方却没能完好意思高预期。

在三期临床 VERITAC-2 中，ER PROTAC 分子 Vepdegestrant 在 ESR1 突变东谈主群中达到主要尽头，但在 ITT 东谈主群的 mPFS 未能达到统计学显赫改善，不足市集预期。跟着临床数据的公布，Arvinas 跌落神坛。

VERITAC-2 甘休出炉，Arvinas 若干有些壮志未酬之感。尽管意难平，但这却是颠覆式叙事必修的一课。

一、极高的期待

往常，市集对 Arvinas 抱有极高的期待。

这与技能有关。PROTAC 药物被视为透顶重塑小分子药物竞争相貌的存在。

PROTAC 药物不需要与靶点卵白永劫辰高度联结，就能收拢靶点卵白并将其降解，这么一来，就处治了药物靶点不可成药的艰难；由于致病靶点被裂解，当然也不会存在耐药性的问题。

也等于说，PROTAC 药物约略能够直击小分子药物的两大痛点。而 Arvinas，赶巧叙述了这一高预期。

其进展最快的分子之一 Vepdegestrant，可联结 E3 泛素集结酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌调治限制的新但愿。

现在，ER 阳性 /HER2 阴性局部晚期或调遣性乳腺癌患者的调治金圭臬撸撸侠，是 SERD 药物。

传统的 SERD 会被迫降解雌激素受体，而 Vepdegestrant 主动促进降解。这种机制可能带来更强的降解效能，使 Vepdegestrant 在 ESR1 野生型患者中得回更佳疗效。

Vepdegestrant 的预期，也在早期临床中得到了初步的考据。

左证临床Ⅰ期临床进修的中期甘休，Vepdegestrant 在平均给与过 5 种前期疗法调治的 ER 阳性，HER2 阴性乳腺癌患者中，能够显赫缩小患者肿瘤组织中的 ER 抒发水平，平均将 ER 水平缩小 62%，最多缩小接近 90%。何况，Vepdestrant 对野生型 ER 和 ER 突变体均发扬出降解后果。

其时，该临床数据公布后，Arvinas 的股价在一天之内大涨 95.06%。也恰是这种高期待，让 Arvinas 走上巅峰，并透顶烽火了 PROTAC 赛谈的预期。

仅仅，现在来看，Vepdegestrant 高开低走。

二、休戚各半背后

最新发布的三期 VERITAC-2 究诘甘休，休戚各半：

Vepdegestrant 调治使得佩带雌激素受体 1（ESR1）基因突变的患者的无进展生计期（PFS）改善"具有统计学兴味兴味和临床兴味兴味"。

但是，防范向调治东谈主群（包括在进修中随即分拨的所有这个词患者）中，Vepdegestrant 并未引起 PFS 的显赫改善。

这意味着，Vepdegestrant 并未实现此前全东谈主群遮掩的宏愿，也拼凑此错失一派庞大的市集。

左证 BMO Capital Markets 的分析师预想，在一线调治环境中，多达 27% 的患者属于 ESR1 野生型肿瘤患者，而这部分患者正越来越多地使用后线调治。现在来看，Vepdegestrant 很可能无法参与这一市集的争夺。

不外，Vepdegestrant 仍能够遮掩接近 70% 的患者群体。在经管层看来亦然信心满满。Arvinas 首席奉行官 John Houston 以为，PROTAC 降解剂的第一个三期数据读数代表了一项关键确立，Vepdegestrant 有可能为 ESR1 突变的调遣性乳腺癌患者提供具有临床兴味兴味的甘休。

辉瑞的肿瘤部门临时首席建立官 Megan O'Meara 也非常认可上述不雅点。但是，为什么本钱市集却用脚投票呢？

中枢原因在于，Vepdegestrant 不仅错失了相反化竞争的蓝海，还落入了同质化竞争的红海之中。

现时，第二代 SERD 药物研发汹涌澎拜，蜿蜒虽多，但顺利上岸者也如故初始出现。举例，Menarini 的 elacestrant 如故获批，非头雠敌情况下，获益似乎要比 Vepdegestrant 更出色。

对此，Evercore ISI 的分析师示意，VERITAC-2 临床数据的公布，"可能足以维持 ESR1 突变患者的批准，但可能不会罕见引东谈主疑望"。

这当然会让其交易化远景，再次大打扣头。暴跌，也由此而来。

三、PROTAC 还需辛勤

关于 PROTAC 赛谈来说，VERITAC-2 甘休的出炉，也算是休戚各半。

喜的是，VERITAC-2 的甘休顺利了一半，论证了 PROTAC 的成药性问题。从 2001 年 PROTAC 宗旨冷漠，到 2019 年参加临床进修，不外才 20 年时辰。

在医学限制，一项新技能仅用 20 年就顺利上岸，已然非常速即，因此，这也算是一个好音讯。

忧的是，被视为全村但愿的 VERITAC-2，并莫得瞎想中那么惊艳。明星首创东谈主、高预期的早期临床甘休……一度给了市集很大的但愿。

也恰是 Vepdegestrant 的出现，让 PROTAC 技能劝诱了更多药企的体恤。

辉瑞、拜耳、诺华等外洋大厂纷纷加码；国内药企雷同不甘过期，恒瑞医药、百济神州、海念念科、设备药业、科伦药业等均布局 PROTAC 技能。

但等于这么的明星气势，仍然弗成带来超预期的甘休。固然 2 期究诘数据如故夸耀条理，但 3 期临床数据的公布，冲破了市集最终的幻想，仍然让东谈主意难平。

VERITAC-2 的甘休，也给市集敲响了警钟撸撸侠，PROTAC 宗旨被考据的背后，还有很多问题恭候着药企们去攻克。